Sıçan Batın içi Endometriozis Modelinde VEGFR1-3 Kinaz İnhibitörü Frukuintinibin Etkisi: VEGF/VEGFR ve Hippo-Yap Moleküllerinin Rolü
Abstract
Endometriozis, kadınların üreme saglıgı açısından önemli bir sorundur. Endometrioziste
endometrial dokunun uterus dısında yayılması söz konusudur. Agrılı adet, pelvik agrı, agrılı
cinsel iliski, infertilite ve diger belirtilerle iliskilidir. Etiyolojisinin halen anlasılmamıs olması
tedavi seçenekleri sınırlamaktadır.
Üreme siklusunda endometrium proliferasyonunda anjiyogenezis önemli rol oynar. Son
arastırmalarda anjiyogenezin moleküler özelliklerini ve gelisiminde gen yolaklarının
incelenmesi artarak devam etmektedir. Hippo-YAP yolagının doku hemostazında, gelisiminde
ve hücre çogalmasında önemli rolleri oldugu gösterilmistir. Anjiyogenez olusumunda, vasküler
yapının yeniden sekillenmesinde rol almaktadır.
Endometriozisin tedavisinde anjiyogenezi baskılayan moleküller kullanılabilmektedir. Vasküler
endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptörleri, anjiyogenez ve tümör büyümesi gibi birçok
fizyolojik ve patolojik süreçte rol oynarlar. Frukuintinib anjiojenez olusumunu baskılayan
selektivitesi ve etkinligi yüksek VEGF reseptörü 1-3 kinaz inhibitörüdür. Sıçan endometriozis
modelinde frukuintinibin endometriozis üzerine etkisi VEGF/VEGFR ve Hippo-YAP
moleküllerinin rolü arastırıldı.
Sıçan endometriozis modelinde endometriozis grubları ve sham grubu olmak üzere dört
grupta incelendi. Frukuintinib düsük ve yüksek doz olarak uygulandı. Elisa, gen expresyon
analizleri ve Hematoksilen-eozin ve immünohistokimyasal boyama yapıldı. Çalısma
gruplarından alınan dokularda total oksidan durumu (TOS) incelendi.
Genel olarak STK4, SAV1, LATS1 genlerinin expresyonu sham grubunda yüksek diger
gruplarda daha düsük bulunmusken, YAP1, TAZ, ANGPT1, TIE2, VEGFA genlerinin
ekspresyonu ise sham grubunda düsük olup endometriozisle birlikte artmıstır. Bu genlerin
ifadelenmelerindeki artıs endometriozis patogenezi ile iliskili oldugunu göstermektedir.
Frukuintinib düsük dozda uygulanan grupta gen ekspresyonlarının yüksek dozda uygulama
yapılan gruba göre daha yüksek oldugu saptanmıstır. Endometriozis çalısma gruplarına
düsük doz frukuintinib uygulanan grupta TOS daha yüksek iken yüksek doz uygulana grupta
over dokusunda TOS un azaldıgı görülmüstür.
Histopatolojik incelemelerde epitel bütünlügünün endometrial odak ve düsük doz gruplarında
iyi düzeyde korundugu, yüksek doz grubunda orta düzeyde korundugu belirlendi.
Damarlasma ve hücre infiltrasyonları düsük doz grubunda orta düzeydeydi. Fibrozis düsük
doz grubunda siddetli, yüksek doz grubunda orta seviyedeydi. Hemiuterus ve ovaryum
örnekleri normal histolojik görünümde olup histopatolojik bulguya rastlanmadı.
Immunohistokimyasal boyamalarda endometriozis ve hemiuterus grupları arasında Tie2,
Angiopoietin1, VEGFA ve VEGFR2 immunreaktivitesi yönünden istatistiksel olarak anlamlı
farklar vardı. Ovaryumlarda ve hemiuterusda istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Tie2 ve
VEGFA immunpozitifligi endometriozis kontrol grubunda siddetli, düsük doz grubunda orta,
yüksek doz grubunda hafif düzeyde görüldü. VEGFR2 immunpozitifligi endometriozis kontrol
grubunda siddetli, düsük ve yüksek dozda hafifti. Angiopoietin1 ise endometriozis kontrol
grubunda çok siddetli, düsük doz grubunda siddetli, yüksek doz grubunda orta düzeyde
belirlendi.
Frukuintinib ilacının anjiogenezi azaltarak endometriozis üzerinde tedavi edici etkisinin oldugu
seklinde yorumlanmıstır. Genetik ve biyokimyasal analizlerle birlikte kadın saglıgı açısından
da yapılacak çalısmalarda fayda saglayacakdır.