Sıçan Batın içi Endometriozis Modelinde VEGFR1-3 Kinaz İnhibitörü Frukuintinibin Etkisi: VEGF/VEGFR ve Hippo-Yap Moleküllerinin Rolü

Abstract

Endometriozis, kadınların üreme saglıgı açısından önemli bir sorundur. Endometrioziste endometrial dokunun uterus dısında yayılması söz konusudur. Agrılı adet, pelvik agrı, agrılı cinsel iliski, infertilite ve diger belirtilerle iliskilidir. Etiyolojisinin halen anlasılmamıs olması tedavi seçenekleri sınırlamaktadır. Üreme siklusunda endometrium proliferasyonunda anjiyogenezis önemli rol oynar. Son arastırmalarda anjiyogenezin moleküler özelliklerini ve gelisiminde gen yolaklarının incelenmesi artarak devam etmektedir. Hippo-YAP yolagının doku hemostazında, gelisiminde ve hücre çogalmasında önemli rolleri oldugu gösterilmistir. Anjiyogenez olusumunda, vasküler yapının yeniden sekillenmesinde rol almaktadır. Endometriozisin tedavisinde anjiyogenezi baskılayan moleküller kullanılabilmektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptörleri, anjiyogenez ve tümör büyümesi gibi birçok fizyolojik ve patolojik süreçte rol oynarlar. Frukuintinib anjiojenez olusumunu baskılayan selektivitesi ve etkinligi yüksek VEGF reseptörü 1-3 kinaz inhibitörüdür. Sıçan endometriozis modelinde frukuintinibin endometriozis üzerine etkisi VEGF/VEGFR ve Hippo-YAP moleküllerinin rolü arastırıldı. Sıçan endometriozis modelinde endometriozis grubları ve sham grubu olmak üzere dört grupta incelendi. Frukuintinib düsük ve yüksek doz olarak uygulandı. Elisa, gen expresyon analizleri ve Hematoksilen-eozin ve immünohistokimyasal boyama yapıldı. Çalısma gruplarından alınan dokularda total oksidan durumu (TOS) incelendi. Genel olarak STK4, SAV1, LATS1 genlerinin expresyonu sham grubunda yüksek diger gruplarda daha düsük bulunmusken, YAP1, TAZ, ANGPT1, TIE2, VEGFA genlerinin ekspresyonu ise sham grubunda düsük olup endometriozisle birlikte artmıstır. Bu genlerin ifadelenmelerindeki artıs endometriozis patogenezi ile iliskili oldugunu göstermektedir. Frukuintinib düsük dozda uygulanan grupta gen ekspresyonlarının yüksek dozda uygulama yapılan gruba göre daha yüksek oldugu saptanmıstır. Endometriozis çalısma gruplarına düsük doz frukuintinib uygulanan grupta TOS daha yüksek iken yüksek doz uygulana grupta over dokusunda TOS un azaldıgı görülmüstür. Histopatolojik incelemelerde epitel bütünlügünün endometrial odak ve düsük doz gruplarında iyi düzeyde korundugu, yüksek doz grubunda orta düzeyde korundugu belirlendi. Damarlasma ve hücre infiltrasyonları düsük doz grubunda orta düzeydeydi. Fibrozis düsük doz grubunda siddetli, yüksek doz grubunda orta seviyedeydi. Hemiuterus ve ovaryum örnekleri normal histolojik görünümde olup histopatolojik bulguya rastlanmadı. Immunohistokimyasal boyamalarda endometriozis ve hemiuterus grupları arasında Tie2, Angiopoietin1, VEGFA ve VEGFR2 immunreaktivitesi yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklar vardı. Ovaryumlarda ve hemiuterusda istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Tie2 ve VEGFA immunpozitifligi endometriozis kontrol grubunda siddetli, düsük doz grubunda orta, yüksek doz grubunda hafif düzeyde görüldü. VEGFR2 immunpozitifligi endometriozis kontrol grubunda siddetli, düsük ve yüksek dozda hafifti. Angiopoietin1 ise endometriozis kontrol grubunda çok siddetli, düsük doz grubunda siddetli, yüksek doz grubunda orta düzeyde belirlendi. Frukuintinib ilacının anjiogenezi azaltarak endometriozis üzerinde tedavi edici etkisinin oldugu seklinde yorumlanmıstır. Genetik ve biyokimyasal analizlerle birlikte kadın saglıgı açısından da yapılacak çalısmalarda fayda saglayacakdır.