Nükleolin Hedefli G-Quadrupleks Taşıyıcı Sisteme Dayalı Akıllı Kemoterapötik Ajan Geliştirilmesi ve Fotodinamik Terapide Uygulamaları

Dünya sağlık örgütü verilerine göre 2020 yılında 2,2 milyondan fazla vaka sayısı ile meme kanseri en yaygın görülen kanser türlerindendir. Yaklaşık her 12 kadından biri hayatları boyunca meme kanserine yakalanmaktadır ve kadınlarda kanser kaynaklı ölümlerin başında meme kanseri gelmektedir. Meme kanseri ölüm vakaları daha çok orta ve düşük düzeyli ekonomiye sahip ülkelerde görülmektedir. Ekonomik, etkin ve ulaşılabilir meme kanseri tedavisi mortalite verilerinde iyileşmeye neden olacaktır. Kanserleşme hücre proliferasyonundaki değişikliklerle birlikte hücre, yüzeyinde bulunan kompleks yapılarda meydana gelen fiziksel ve kimyasal değişimler olarak tanımlanır. Kanserleşme ile birlikte hücre yüzey belirteçlerinin farklılaşması, bazı proteinlerin ekspresyonundaki değişimeler kanser yüzey belirteçlerini ilaç hedefleri olarak kullanımını sağlamaktadır. Nükleolin meme kanseri gibi bazı önemli kanser türlerinde yüzey ekspresyonu artan proteinlerden bir tanesidir. Hücre yüzey biyobelirteçlerini hedefleyen önemli yöntemlerden biri nükleik asit temelli aptamerlerdir. Aptamerler kolay ve ucuz kimyasal yöntemlerle sentezlenebilmeleri, sentez tekrarlanırlıklarının yüksek olması, ticari olarak fazla miktarda üretilebilmeleri, kolaylıkla modifiye edilebilmeleri, kararlılıkları, toksik olmamaları, özellikle antidotlar için agnostik (yarışmacı) aptamerlerin bulunması, dokulara hızlı penetrasyonları ve düşük immünojenizitelerinden dolayı antikorlara göre daha avantajlı terapötik ajanlardır. Ftalosiyaninler, singlet oksijen kuantum verimleri yüksek, konjüge ? sistemlerine sahip, biyomoleküller ile etkileşime uygun düzlemsel bileşiklerdir. Bu bileşikler uygun ışıma ile uyarıldıklarında fototoksik singlet oksijen oluşturabilmelerinden dolayı fotodinamik terapi için oldukça kullanışlı fotoduyarlı ajanlardır. Fotodinamik terapi (FDT) herhangi bir ilaç direncinin gelişimine neden olmaması, yan etkilerinin az olması, dokuya hedeflenebilir olması, ucuz ve kolay uygulanabilmesi ve gerçek zamanlı dozaj ayarlanmasına olanak sağlaması gibi birçok avantaja sahip terapi yöntemidir. Bu tedavinin etkinliği tümöre fotoduyarlaştırıcı ajanın etkin birikimi ile doğrudan alakalıdır. Proje kapsamında, Fs-AS1411 konjugantları geliştirilerek meme kanseri FDT sinde kullanabilirlikleri araştırılmıştır. Çalışma için suda çözünen, merkezinde In ve Ga atomları bulunduran periferal-tetra, non-periferal-tetra ve periferal-okta (4-merkaptopiridin) sübstitüe Fs molekülleri sentezlenerek karakterize edilmiştir. Elde edilen Fs molekülleri, nükleonine kuvvetli affinite gösteren AS1411 G-quadrupleks aptameri ile etkileştirilerek konjugantlar oluşturulmuştur. Fs-AS1411 konjugantlarının konformasyonal değişimi, stabilitesi gibi bir çok özelliği belirlenmiştir. Ayrıca, Fs-AS1411 etkileşimi kolay uygulanabilir, maliyeti düşük, hızlı, duyarlı ve seçimli analizi mümkün kılan elektrokimyasal yöntemlerle de tayin edildi. Geliştirilen konjugantların fotositotoksik etkisi meme kanseri (MCF-7) ve doxorubicin dirençli (MCF-7R) meme kanseri ile meme bezi (MCF-10A) hücre hatları kullanılarak araştırıldı. Ayrıca Fs-AS1411 konjugant sisteminin seçiciliği ve terapötik kapasitesi diğer bir kemoterapötik ajan olan doxorubicin ile kıyaslanmıştır.